
El año 1561 obtiene la cátedra de Santo Tomás tras el fracaso, un año antes, de obtener la cátedra salmantina de Biblia. Regenta su cátedra hasta 1565, fecha en la que logra la cátedra de Durando. Su sólida formación humanística, que incluye teología, retórica y un profundo conocimiento de las lenguas clásicas, es compatible además con la atención a los modelos literarios en lengua vulgar, estudios como ejemplos en los que se reflejan los recursos y las posibilidades expresivas de un idioma.
Fue delatado a la Inquisición (1572) por haber hecho una traducción castellana del Cantar de los Cantares, contraviniendo las disposiciones que estatuían que ningún libro de las Sagradas Escrituras fuese leído en lengua vulgar. Detenido en la cárcel hasta que recayera sentencia definitiva, fue absuelto y libertado cinco años después. Regresó a su cátedra de Salamanca y al reanudar sus clases pronunció la famosa frase "Decíamos ayer..."
Durante su prisión escribió parte del libro de Los nombres de Cristo, disertaciones en forma de diálogo sobre el tema que sirve de título. La Perfecta casada es quizá la obra más conocida de Fray Luis, inspirada en un capítulo de los Proverbios, en la que se dan reglas de conducta para la esposa cristiana ideal. Su obra poética de Fray Luis de León una de las más grandes figuras de la lírica española. Entre sus rasgos característicos figuran la perfección formal y la serena belleza de ciertos pasajes, como el siguiente de su oda A la vida retirada
¡Qué descansada vida
la del que huye del mundanal ruido.
y sigue la escondida
senda, por la que han transitado
los pocos sabios que en el mundo han sido!
Que no enturbia el pecho
de los soberbios grandes el estado
ni del dorado techo
se admira, fabricado
del sabio Moro, en jaspes sustentado
No cura si la fama
canta con su voz su nombre pregonera,
no cura si encarama
la lengua lisonjera
lo que condena la verdad sincera
¿Qué presta a mi contento
si soy del vano dedo señalado?
¿Si en busca de este viento
ando desalentado
con ansias vivas, y mortal cuidado?
En 1591 es elegido Vicario General de Castilla y poco después Provincial, cargo que casi no llegó a disfrutar, pues la muerte le sorprendió once días más tarde, en una visita a Madrigal de la Altas Torres. Sus restos fueron llevados al convento de San Agustín de Salamanca, destruido en el siglo XIX, pero hoy reposan en la capilla de la Universidad de Salamanca.
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